Наследственная тромбофилия: кому и зачем стоит провериться

Тромбофилия при беременности без поддерживающей терапии и профилактического лечения в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу. Хотя многие современные медицинские источники называют тромбофилию мягким фактором риска потери беременности, наш опыт говорит об обратном. Заболевание провоцирует повторные выкидыши, задержку в развитии плода и даже смерь плода, способствует отслойке плаценты. В нашей клинике пациентки с таким диагнозом не редкость. О том, что мы выводим на естественные роды и под нашим наблюдением беременность заканчивается рождением здорового малыша, рассказывают друг другу наши счастливые мамочки. Беременности в отягощенным анамнезом ведет главный врач клиники Маринэ Исаковна Амян.

Тромбофилия при беременности по статистике является причиной привычного невынашивания в 17% случаев обращения к нам женщин с проблемой самопроизвольных выкидышей. Самое опасное в данном случае это то, что выкидыши происходят в период 10-12 недель, в это время большинство женщин не стоит на учете в женской консультации, а некоторые женщины с нерегулярным циклом могут и не знать, что беременны.

Опасность врожденной тромбофилии

У человека с тромбофилией наблюдается повышенная свертываемость крови. Если мы говорим о врожденной разновидности заболевания, то патология передается носителю на генетическом уровне и не представляет угрозы в повседневной жизни. Однако ситуация меняется кардинальным образом, когда женщина становится будущей мамой — из-за высокой свертываемости у беременных образуются сгустки крови, которые впоследствии могут привести к самопроизвольному выкидышу или преждевременным родам. Хорошим исходом беременности при врожденной тромбофилии являются роды на 35-37 неделе срока, однако с таким диагнозом зачастую встречаются случаи замершей беременности.

При наличии тромбов в сосудах у беременной может развиться плацентарная недостаточность, так как плод не сможет получать необходимое количество кислорода и питательных веществ. В ряде случаев это приводит к тому, что:

• происходит задержка роста плода;
• отслаивается плацентарная оболочка;
• образуется гестоз;
• плод погибает в утробе.

Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)

На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».

В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.

Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)

Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)

Ген	Название	Полиморфизм	Клиническое значение
ESR1	Эстрогеновый рецептор 1	XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G	Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
ESR1	Эстрогеновый рецептор 1	PvuII Polymorphism; T-397C; -397T>C	Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
HTR1A	5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A	C-1019G; -1019C/G	У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153
LIF	Фактор, ингибирующий лейкемию	Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His	Значительно повышена вероятность идиопатического бесплодия и вероятность безуспешного ЭКО у пациенток — носительниц мутантного варианта гена LIF, по сравнению с контрольными группами.
LIF	Фактор, ингибирующий лейкемию	1414A>C	Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 ‘UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше.
MDM2	MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза	T-410G; -410T>G	Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации.
MDM4	MDM4, регулятор p53	rs1563828	Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации.
PTGS2	Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)	G-765C; -765G>C	Аллель -765С гена PTGS2 связан с рецидивирующим нарушением имплантации и является молекулярным маркером нарушения репродуктивной функции.
SLC6A4	Нейротрансмиттерный переносчик серотонина	L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del	У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL).
TP53	Опухолевый протеин р53	Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P	Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации.
USP7	Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса	rs1529916; Hausp-A	У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты

Диагностика врожденной тромбофилии при беременности

Чаще всего симптомы заболевания никак не проявляются в течение жизни, а женщины узнают о диагнозе, когда начинают обследоваться после несостоявшейся беременности. Больные с тромбофилией жалуются на тяжесть и боли в ногах, однако основываясь на этих сведениях, специалисту сложно диагностировать болезнь. Анализ на врожденную тромбофилию проводят только в тех случаях, когда это действительно необходимо: обследование недешевое, а поскольку патология встречается у 0,5% женщин, то без особой надобности анализ крови на врожденные тромбофилии не назначают.

В группе риска образования патологии находятся женщины, у которых:

• в роду были близкие с врожденной тромбофилией;
• наблюдались неоднократные выкидыши;
• были осложнения при предыдущей беременности.

Чтобы установить наличие патологии, специалисты анализируют кровь на врожденные тромбофилии. При помощи скрининговых тестов врач может получить полную картину о состоянии пациентки.

Симптомы

Симптомы заболевания могут быть яркими или же менее выраженными, это зависит от степени тромбофлебита и состояния роженицы.

Основные:

• неприятные ощущения, тянущая боль при ходьбе, сжатие икроножной мышцы;
• пальцами можно прощупать уплотнение в больной вене;
• наблюдается отёчность;
• иногда возникает гиперемия (изменение цвета) кожи на поражённом участке;
• пульс становится чаще;
• возможно поднятие температуры тела до 38 градусов.

При наличии подозрительных симптомов следует сообщить о них гинекологу, ведущему беременность, чтобы выявить болезнь и своевременно начать терапию.

Особенности беременности при врожденной тромбофилии

Конечно, проводить лечение лучше до зачатия ребенка. Заблаговременные меры по предотвращению развития патологии повысят шансы на благоприятный исход беременности (чего нельзя сказать о терапии, начатой на поздних сроках). В качестве лекарственных средств при врожденной тромбофилии врачи назначают антикоагулянты — препараты, которые понижают свертываемость крови. В процессе терапии пациенткам также могут быть назначены витамины группы В, препараты Омега-3 и фолиевая кислота.

Помимо препаратов, существуют и другие варианты профилактики заболевания:

• посещение бассейна и массажного кабинета;
• использование в повседневной жизни компрессионного белья;
• занятия лечебной гимнастикой;
• соблюдение диеты и правильного распорядка дня.

Будущим мамам с тромбофилией необходимо постоянно проходить комплексные медицинские обследования. При этом особое внимание специалисты будут уделять системе кровообращения в плаценте беременной.

Преэклампсия

Преэклампсия – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.

На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.

Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:

• Гены цитокинов и ростовых факторов (TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4)
• Гены метаболизма (GSTM1; GSTT1; GSTP1; ЕРНХ)
• Гены факторов свертывания крови (F5; F2; MTHFR; FGB; ITGB3; F7)
• Гены сосудистой системы (АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; SERPINE1 (РАI1))

Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)

Ген	Название	Полиморфизм: названия и [синонимы]	Клиническая значимость
ESR1	Эстрогеновый рецептор 1	XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]	При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
ESR1	Эстрогеновый рецептор 1	PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]	При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
AGT	Ангиотензиноген	Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T	У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля Met235.
AGT	Ангиотензиноген	Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del	У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля I.
ACE	Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)	Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del	Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц генотипа D/D уровень АПФ повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» генотипа I/I.
NOS3	Синтаза оксида азота 3	Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]	Показано, что у гомозигот по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности. Наличие аллеля Asp является фактором риска развития гипертензии при беременности.
NOS3	T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]	Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp значительно повышает риск развития преэклампсии.
SERPINE1 (PAI1)	Активатор ингибитора плазминогена, тип 1 (PAI1)	4G/5G; PAI1: 4G/5G; Ins/Del G; [-675 4G/5G; Ins/Del(G)]	Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).
F13A1	Фактор коагуляции XIII, полипептид A1	Val34Leu; Val35Leu; 9G>T	Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванной отсутствием субъединица А белка. Этот дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.
IL6	Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)	G-174C; -174G/C	Аллель C — понижение экспрессии интерлейкина-6 и снижению агрегации тромбоцитов и синтеза фибриногена. — протективный
IL10	Интерлейкин 10	A-1082G; -1082G>A; G-1082A	Полиморфизм A-1082G гена IL10, , ассоциирован с регуляцией экспрессии гена IL10, так как нуклеотид в положении –1082 входит в состав участка связывания фактора PU.1, который является репрессором транскрипции гена IL10. При этом у носителей аллеля G уровень связывания фактора PU.1 выше, чем у носителей аллеля A. Таким образом, у носителей аллеля G синтез интерлейкина 10 понижен. Интерлейкин-10 (IL-10) является противовоспалительным, поэтому уменьшение его концентрации в крови и уровня экспрессии мРНК в плаценте выявлено при гестозе. IL-10 является защитным для эндотелия сосудов, т. к. он ослабляет эффекты ангиотензина II, активированного продуктами оксидативного стресса, и восстанавливает активность синтазы оксида азота, подавленной индукторами эндотелиальной дисфункции. Вариант IL10 (-1082G) приводит к снижению синтеза цитокина, что ведет к снижению противовоспалительной активности.

Профилактика

Соблюдать меры профилактики рекомендовано не только женщинам с предрасположенностью, но и всем беременным:

1. Исключить жареные, острые, копчёные блюда.
2. Употреблять поливитаминные комплексы.
3. Соблюдать режим дня и хорошо высыпаться.
4. Выполнять физические упражнения, если нет противопоказаний.
5. Носить компрессионное белье.
6. Много времени проводить на свежем воздухе.

Особенность и опасность тромбофлебита в том, что он может проявиться и после родов. Поэтому в период после появления малыша, женщина должна внимательно следить за собственным самочувствием, выполнять рекомендации врача. Игнорировать патологию и лечиться народными способами ни в коем случае нельзя! Это может привести к серьёзным осложнениям, и даже летальному исходу.

При беременности организм женщины испытывает колоссальную нагрузку. Важно соблюдать основные рекомендации врача (правильно питаться, принимать витамины, выполнять физические упражнения) и следить за собственным самочувствием.

Тромбофлебит – это опасное заболевание, поэтому необходимо выполнять профилактику своевременно и посещать доктора. Выявленная болезнь поддаётся терапии и позволяет доносить малыша до положенного срока.