Внутриутробное инфицирование плода. клиническое и патогенетическое обоснование диагностики, прогнозирования его развития и комплексной терапии.

В план обследования будущей мамы обязательно включают диагностику ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов В и С. Важность этих анализов обусловлена тем, что данные инфекции могут оказать большое негативное влияние на развитие плода, а также передаваться от беременной женщины другим пациенткам и медицинскому персоналу.

Ранняя диагностика сифилиса, ВИЧ-инфекций, вирусных гепатитов B и C позволяет оградить еще не рожденного ребенка от заражения либо заблаговременно подготовиться к проблемам, если внутриутробное инфицирование все-таки произошло. Все эти вирусные заболевания в равной степени опасны развитием патологий у плода, но различны по степени заразности (способности передаваться от матери к малышу), симптоматике и способам диагностики.

Сифилис при беременности

Это заболевание передается половым путем и вызывается бледной трепонемой. На ранних стадиях сифилис проявляется безболезненным изъязвлением в области половых органов, чаще всего на шейке матки, поэтому внешне женщина может никак его не замечать. При отсутствии лечения, симптомы могут стихать, а через некоторое время появляется мелкая сыпь на ладонях и стопах. До появления сыпи от момента заражения может пройти от 6 недель до 6 месяцев. Эта стадия называется вторичным сифилисом. При отсутствии лечения высыпания самостоятельно проходят, но в течение 2 лет могут периодически появляться снова. На более поздней стадии заболевания – третичный сифилис – поражается сердечно-сосудистая и нервная системы. Риск внутриутробной инфекции очень высок при первичном и вторичном сифилисе. При внутриутробном инфицировании плода часто происходит его гибель или рождается ребенок с поражением нервной системы, костей, рта, глаз.

Симптомы врожденных вирусных инфекций

Симптомы врожденной краснухи

Клинически у ребенка возможны разнообразные изменения: от вирусоносительства до грубых аномалий развития. Типичными признаками врожденной краснухи является триада Грегга: катаракта (слепота), порок сердца и глухота. Заболевание может проявляться тяжелым поражением головного мозга (микроцефалия, гидроцефалия, умственная отсталость), глаз (микрофтальмия, глаукома, ретинопатия), пороками развития опорно-двигательного аппарата, мочеполовой и пищеварительной систем. Ранним проявлением врожденной краснухи является образование множественных геморрагий, обусловленных тромбоцитопенией. Характерно развитие гепатита, гемолитической анемии и интерстициальной пневмонии.

Симптомы врожденной цитомегаловирусной инфекции

Клинически может развиваться у новорожденного или спустя несколько лет. Клинические проявления сразу после рождения характеризуются тяжелым состоянием, гипотрофией, лихорадкой и типичной триадой симптомов: желтуха, гепатоспленомегалия и геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении. У детей нередко выявляются пороки развития сердца, почек и ЦНС. При генерализации воспалительного процесса возможен летальный исход. При позднем развитии заболевания у детей регистрируются нарушение слуха, зрения и отставание в нервно-психическом развитии.

Симптомы неонатального герпеса

При локализованной форме на месте внедрения образуются асимметричные герпетические высыпания в виде сгруппированных пузырьков размером от 2 до 10 мм. Наиболее частая кожная локализация сыпи по краю губ, крыльев носа, лба, щеки и подбородка. При вирусном поражении слизистых оболочек возникает пузырьки или афты в полости рта, глотки, уретры и вульвы. При поражении глаз возникает катаральный, фолликулярный или везикулезно-язвенный конъюнктивит. Локализованная герпетическая инфекция может сопровождаться умеренной лихорадкой, незначительным ухудшением самочувствия и болезненностью в области высыпаний. Пузырьки быстро вскрываются, образуя эрозии, покрытые геморрагическими корочками. Заживление происходит через 1–2 недели с остаточной гиперемией, но без пигментации. Одновременно могут увеличиваться регионарные лимфоузлы.

Для генерализованной формы герпеса характерно прогрессирующее ухудшение общего состояния, срыгивания, нарушение терморегуляции. На различных участках тела появляются сгруппированные везикулы, местами сливающиеся, образуя массивные корки. Типичны полиорганные поражения с вовлечением в воспалительный процесс нервной системы (энцефалит, менингит) и висцеральных органов (гепатит, пневмония, нефрит). Может присоединяться вторичная бактериальная инфекция, усугубляя течение вирусной.

ВИЧ — инфекция (СПИД)

Вирус иммунодефицита человека вызывает поражение клеток иммунной системы. ВИЧ передается половым путем, через кровь при использовании медицинских инструментов, от матери к ребенку во время беременности, родов или кормления грудью. Симптомы и проявления его могут быть различными, поскольку иммунодефицит может впервые проявляться поражением любых органов и систем. Обычно через несколько недель после заражения может возникать резкое повышение температуры тела, появление сыпи на теле, боли в горле, в глазах. В течение последующих нескольких лет происходит постепенное ослабление иммунитета, на фоне которого развиваются различные инфекции. При отсутствии терапии примерно через 10 лет развивается СПИД, для которого характерно развитие серьезных инфекций, угрожающих жизни человека или появление злокачественных новообразования. Без проведения мер профилактики, заражение плода во время беременности происходит в 25-40% случаев. Большинство случаев инфицирования происходит при прохождении плода через естественные родовые пути. Кроме того, велик риск инфицирования при грудном вскармливании. При ВИЧ-инфицировании для снижения риска передачи плоду, во второй половине беременности проводится лечение противовирусным препаратом.

Выводы

1. У женщин с верифицированной ВМИ установлены особенности течения настоящей беременности: чаще наблюдались акушерские осложнения и осложнения раннего неонатального периода.

2. О наличии ВМИ во время беременности с высокой долей вероятности свидетельствует сочетание следующих признаков: отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, наличия цервицита, стойкой угрозы прерывания беременности, изменений фетоплацентарного комплекса, по данным УЗИ, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

3. Выявление клинико-анамнестических, микробиологических, патоморфологических и инструментальных диагностических критериев ВМИ во время беременности позволит прогнозировать акушерские и перинатальные осложнения беременности и своевременно назначать лечебно-профилактические мероприятия с целью снижения перинатальных потерь.

Гепатит С

Это наиболее тяжелая форма вирусного гепатита, хроническая форма которой нередко переходит в цирроз и рак печени. Острый гепатит С часто также протекает бессимптомно. Вирус гепатита С чаще всего передается через кровь, риск передачи половым путем крайне мал. Также очень редко вирус передается от матери к плоду, хотя риск передачи увеличивается, если одновременно имеется инфицирование ВИЧ. Риск заражения увеличивается также при наличии острого процесса и активного размножения вируса. При этом возможно преждевременное прерывание беременности и задержка внутриутробного развития плода.

Обследование на ВИЧ, гепатиты и сифилис проводится несколько раз за беременность. Кровь на сифилис обязательно сдается при постановке на учет, затем в 30 недель и за 2-3 недели до родов, то есть примерно в 37 недель. Кровь на ВИЧ и гепатиты В и С исследуют дважды – при постановке на учет в женскую консультацию и в 30 недель. Такая кратность сдачи анализов позволяет максимально полноценно выявлять случаи инфицирования беременных женщин. После заражения этими инфекциями, выявление в крови специфических белков, указывающих на заболевание, происходит не сразу. В течение нескольких недель или месяцев анализ крови заболевшего человека может быть отрицательный. Это так называемый серонегативный период заболевания. У разных инфекций этот период бывает различным по длительности, от 21 дня при сифилисе до полугода при ВИЧ-инфекции.

Лечение врожденных вирусных инфекций

Основным методом лечения является противовирусная терапия. Применяются специфические противовирусные препараты («Ганцикловир», «Валацикловир»), рекомбинантные интерфероны («Генферон», «Кипферон») и индукторы эндогенного интерферона («Циклоферон», «Изопринозин»). Выбор антивирусного препарата определяется тяжестью течения болезни и возрастом пациента. Назначаются иммуноглобулины внутривенно («Пентаглобин», «Цитотект», «Неоцитотект») и глюкокортикостероидные препараты по показанию.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

Цитотект (специфический гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин). Режим дозирования: новорожденным Цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью не более 5–7 мл/ч. При манифестных формах ЦМВИ Цитотект назначается: по 2 мл/кг/сут с введением через 1 день, на курс — 3–5 введений или по 4 мл/кг/сут — введение через каждые 3 дня — в 1-й день терапии, на 5-й и 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сут, и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса Цитотект вводится еще 1–3 раза с тем же интервалом.
Виферон (иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием). Режим дозирования: новорожденным (в т.ч. недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель) детям назначают Виферон 150 тыс. МЕ ежедневно по 1 суппозиторию 2 раза/сут с интервалом 12 ч. Курс лечения — 5 суток. Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 недель назначают Виферон 150 тыс. МЕ ежедневно по 1 суппозиторию 3 раза/сут с интервалом 8 ч. Курс лечения — 5 суток. Рекомендуемое количество курсов препарата Виферон при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях у детей, в т.ч. новорожденных и недоношенных: ОРВИ, включая грипп, в т.ч. осложненные бактериальной инфекцией — 1-2 курса; пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная) — 1-2 курса; сепсис — 2-3 курса; менингит — 1-2 курса; герпетическая инфекция — 2 курса; энтеровирусная инфекция — 1-2 курса; цитомегаловирусная инфекция — 2-3 курса; микоплазмоз, кандидоз, в т.ч. висцеральный — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.
Ацикловир (противовирусный препарат). Режим дозирования: при локализованных формах заболевания ацикловир применяют в суточной дозе 45 мг/кг/сут, при генерализованной инфекции и менингоэнцефалите — в дозе 60 мг/кг/сут. Препарат вводится в три приема внутривенной инфузией. Длительность лечения ацикловиром зависит от формы неонатального герпеса: локализованная форма требует проведения терапии в течение 10–14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит — не менее 21 дня.
Пириметамин (Тиндурин) — противопротозойное средство. Режим дозирования: суточная доза тиндурина внутрь — 1 мг/кг (в два приема).
Ко-тримазол (Бисептол) — антибактериальный сульфаниламидный препарат. Режим дозирования: суспензию бисептола назначают детям 3–6 мес. по 2,5 мл 2 раза в день, а детям 7 мес. — 3 лет — по 2,5–5 мл 2 раза в день в течение 5–7 дней. Бисептол в таблетках (120 мг) — доза рассчитывается соответственно возрасту ребенка.

Диагностика инфекций при беременности

Обследованию на ВИЧ, гепатиты В и С, сифилис подвергаются абсолютно все беременные женщины, встающие на учет по беременности в женскую консультацию. Для общего скринингового обследования, то есть обследования, которому подвергаются все женщины использую самые простые, недорогие и быстрые по исполнению тесты.

Диагностика сифилиса

Определение сифилиса проводят с помощью так называемых нетрепонемных тестов. Они основаны на обнаружении в крови пациентов белков-антител, которые организм выработал не против самих возбудителей заболевания, а против разрушенных под влиянием сифилиса тканей, и жиров, входящих в состав стенки возбудителя сифилиса — бледной трепонемы. Эти тесты всегда бывают положительными при наличии сифилиса. Однако нетрепонемные тесты могут быть положительными и при некоторых неинфекционных заболеваниях, для которых свойственна выработка антител к собственным клеткам организма – это так называемые аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка, другие заболевания соединительной ткани, антифосфолипидный синдром (заболевание, при котором организм вырабатывает антитела против оболочек клеток организма).

К нетрепонемным тестам для диагностики сифилиса относится широко распространенная ранее реакция Вассермана, а также более современные методы — тест быстрых плазменных реагинов (Rapid Plasma Reagins, RPR) и микроскопический тест VDRL (Venereal Disease Research laboratory). Излеченность сифилиса также обычно диагностируют с помощью количественных нетрепонемных тестов.

Недостатки нетрепонемных тестов

ложноотрицательные результаты при высоком содержании антител в крови. Это явление может наблюдаться на ранних стадиях сифилиса и у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией,
недостаточная чувствительность для диагностики поздней стадии сифилиса,
ложноположительные результаты при наличии других острых или хронических заболеваний.

Если у пациентки приходит положительный результат нетрепонемного теста, врач обязательно направит ее для уточнения диагноза к врачу венерологу, который назначит дополнительные анализы, а именно трепонемные тесты на сифилис. Трепонемные тесты проводится для определения антител к возбудителю сифилиса – бледной трепонеме, поэтому они являются высокочувствительными и специфичными, то есть они могут быть положительными только при сифилисе. Эти тесты используются только для диагностики сифилиса, для контроля излеченности они не подходят, поскольку могут оставаться положительными на протяжении всей жизни.

Наиболее часто используются следующие трепонемные тесты:

Реакция иммунофлюоресценции (РИФ -FTA) в различный модификациях,
Реакция пассивной агглютинации (РПГА — TPHA),
Иммуноферментный анализ (ИФА -EIA) в том числе рекомбинатный ИФА,
Реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ),
Иммуноблотинг

Для постановки диагноза «сифилис» необходимы положительные результаты одного нетрепонемного и двух трепонемных методов тестирования крови. В родильном доме всем пациенткам при поступлении проводят исследование крови на сифилис двумя методами – одним нетрепонемным и обязательно РПГА. Поэтому в случае перенесенного ранее и излеченного сифилиса обязательно нужно сообщить об этом врачу, чтобы тактика лечения была выбрана верно.

Диагностика ВИЧ – инфекции

Для скринингового обследования всех беременных женщин для выявления ВИЧ-инфекции используют метод определения специфических белков, вырабатываемых в организме к вирусу ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

Недостатки ИФА

серологическая диагностика неэффективна в период так называемого «серологического окна», когда в первые недели после заражения антитела к ВИЧ не могут быть выявлены методом ИФА по причине их отсутствия или низкой концентрации,
возможность ложноположительных результатов при беременности, онкологических заболеваниях.

Для подтверждения наличия ВИЧ-инфекции применяются два метода – метод иммуноблотинга и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод ПЦР используют чаще, поскольку он позволяет является менее дорогостоящим. Этот же метод применяется при сомнительных результатах ИФА, поскольку более чувствителен, ПЦР выявляет вирус в крови примерно на 11 дней раньше, чем становится положительным ИФА.

Диагностика гепатитов В и С

Скрининговым исследованием на гепатит В является определение поверхностного антигена HBsAg методом иммуноферментного анализа (ИФА). При заражении вирусом гепатита В HBsAg появляется в крови первым, за несколько недель до начала симптомов и повышения активности печеночных ферментов, антитела к вирусу гепатита (анти-HBs) появляются в крови примерно в через 6 недель от начала заболевания и сохраняются обычно до конца жизни. Анализ крови на HBsAg является достаточно чувствительным методом исследования, ложноположительные результаты бывают редко. Пациентки, анализ крови которых на HBsAg оказался положительным подвергают более детальному обследованию, в частности проводят качественное и количественное определение ДНК вируса гепатита В методом ПЦР.

Скрининговым анализом на гепатит С является определение антитела к вирусу гепатита С – анти-HCV и помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Эти антитела обнаруживаются примерно через 50-140 дней после заражения. Для подтверждения стандартного теста используют вспомогательный тест рекомбинантного иммуноблотинга (РИБА) или обнаружение РНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции, ПЦР. Если оба анализа положительны, это подтверждает диагноз гепатита С, в этом случае врачи-инфекционисты назначают дополнительно количественную ПЦР для определения вирусной нагрузки, то есть количества вирусов в крови, что позволяет судить об активности или скорости размножения вирусов. Чем выше вирусная нагрузка, тем активнее размножение вирусов. В случае активного гепатита С может понадобиться также анализ на генотип HCV, что требуется для выбора эффективной схемы лечения гепатита.

Внутриутробные инфекции (ВУИ) – одна из наиболее сложных проблем инфектологии, акушерско–гинекологической и педиатрической практики. ВУИ и их последствия наносят существенный медицинский, социальный и экономический ущерб.

“Классические” ВУИ в зарубежной литературе обозначаются аббревиатурой TORCH * и включают инфекции, протекающие у беременной женщины в нетяжелой или даже субклинической форме, но потенциально способные передаваться от матери плоду и вызывать у него тяжелые поражения. К ним относят токсоплазмоз, сифилис, краснуху, инфекции, вызываемые парвовирусом В19, цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом опоясывающего герпеса (ВОГ) [1] и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2 типа.

Возбудители ВУИ способны передаваться от матери плоду в антенатальном периоде (трансплацентарно или восходящим путем), но большинство из них могут инфицировать новорожденного во время родов (интранатально) и постнатально, вызывая таким образом неблагоприятные последствия для течения и исхода беременности, плода, новорожденного и ребенка (табл. 1).

Особую проблему представляют отдаленные последствия ВУИ. У большинства новорожденных с ВУИ может не быть каких–либо клинических признаков. Однако в результате инфицирования в антенатальном периоде или персистенции инфекции и ее реактивации у детей или взрослых в дальнейшем могут возникнуть различные формы патологии, как неспецифические (например, задержка психомоторного развития), так и связанные с поражением определенных органов или тканей.

Для планирования мер профилактики и скрининга ВУИ, тактики ведения женщин во время беременности и новорожденных врачу необходимо знать особенности этих инфекций:

распространенность в популяции;
частоту возникновения;
риск передачи возбудителя от матери плоду;
период трансмиссии;
факторы риска развития ВУИ;
ранние и отдаленные последствия.

Программа скрининга инфекций у женщин во время беременности в нашей стране регламентируется специальным приказом Минздрава России [3] (табл. 2). Помимо указанных обязательных обследований в некоторых регионах проводятся дополнительные лабораторные тесты за счет средств местного бюджета, либо они предлагаются беременным на платной основе.

Сифилис

Согласно данным официальной статистики, в Российской Федерации за 1–е полугодие 2006 г. зарегистрировано 45 тыс. впервые выявленных случаев сифилиса (31,29 на 100 тыс. населения) [4].

Врожденный сифилис возникает в результате трансплацентарной передачи Treponema pallidum от матери плоду и сопровождается развитием у него серьезных поражений. Риск трансмиссии возбудителя и развития врожденного сифилиса коррелирует со степенью выраженности спирохетемии и наиболее высок при первичном (50 %), вторичном (50 %) и раннем латентном (40 %) сифилисе по сравнению с поздним латентным (10 %) или третичным (10 %) [5]. Обычно заражение плода происходит на четвертом–пятом месяце беременности, но оно возможно уже с 10 недель беременности.

Различают сифилис плода, который может вести к внутриутробной гибели и мертворождению на шестом–седьмом месяце беременности, ранний (проявляющийся в первые два года жизни ребенка) и поздний врожденный сифилис (симптомы возникают после двух лет). Они могут быть манифестными или скрытыми. Клинические проявления врожденного сифилиса характеризуются множественными специфическими и неспецифическими поражениями различных органов и систем (нервной системы, кожи, костей, зубов, печени и селезенки, лимфатических узлов, глаз, органа слуха, сердца, почек и др.) [6].

Без лечения 40 % случаев инфицирования плода заканчиваются его внутриутробной гибелью или смертью новорожденного; 60 % инфицированных детей выживают, причем у 2/3 из них при рождении симптомы заболевания отсутствуют. Однако если инфекция у них не диагностируется и лечение не проводится, то через несколько недель или месяцев после рождения симптомы заболевания начинают проявляться [7].

Выявление инфекции при проведении антенатального скрининга и своевременное адекватное ее лечение у беременных позволяют предотвращать возникновение большинства случаев врожденного сифилиса и его последствий. Лечение, начатое в поздние сроки беременности, менее эффективно, но и оно может предотвратить ряд неблагоприятных исходов. Поэтому диагноз сифилиса во время беременности не является показанием для ее прерывания.

Лечение сифилиса у беременных проводится в условиях специализированного стационара врачом–дерматовенерологом и регламентируется протоколом, утвержденным приказом Минздрава России в 2003 г. [8]. Применяют бензилпенициллин или бензилпенициллин прокаин. Не рекомендуется использовать бензатин бензилпенициллин (Экстенциллин, Ретарпен), особенно после 18 недель беременности, когда высока вероятность инфицирования плода.

Серьезные проблемы для проведения эффективной терапии возникают в случае аллергической реакции немедленного типа на пенициллин у беременной. При этом может потребоваться консультация аллерголога для решения вопроса о возможности применения цефтриаксона и/или необходимости специфической десенсибилизации. Назначение препаратов тетрациклинового ряда (доксициклина) во время беременности противопоказано, а сведений об эффективности макролидов (эритромицина и др.) для предупреждения внутриутробного сифилиса недостаточно.

Токсоплазмоз

Данные о распространенности, патогенезе, подходах к диагностике, необходимости скрининга и лечения во время беременности токсоплазмоза – инфекции, вызываемой Toxoplasma gondii, – довольно разноречивы.

Инфицированность населения, определяемая серологически, варьируется в разных странах от 5 % (Швейцария) до > 90 % (Африка, Южная Америка) [9]. На территории бывшего СССР токсоплазмами были инфицированы от 5 до 50 % населения, частота инфицирования увеличивалась с возрастом, при этом инфицированность женщин была в 1,5–2 раза выше, чем мужчин [9]. Инфицированность беременных в Российской Федерации в настоящее время составляет 20–40 %, причем у 1 % из них заражение произошло во время текущей беременности [10]. Во Франции, где проблема токсоплазмоза стоит более остро, сероконверсию во время беременности обнаруживали у 4–16 из 1000 беременных, у 30 % из них инфицирование приводило к трансплацентарному заражению плода [10]. Частота рождения инфицированных токсоплазмами детей составляет, по данным различных авторов, 0,1–1 на 1000 доношенных и 1–10 на 1000 недоношенных новорожденных [9], при этом тяжелые поражения регистрируются в США у 1 из 8000, во Франции – у 1–2 из 1000, в РФ – у 1 из 2000–4000 новорожденных [9, 10].

Вероятность трансмиссии возбудителя в первые недели беременности небольшая (10 %), но при этом очень высок риск поражений плода из–за незрелости его иммунной системы. При заболевании токсоплазмозом на 38–40–й неделе беременности риск инфицирования возрастает до 90 % за счет повышения проницаемости плаценты, но это не приводит к серьезным последствиям для ребенка [11]. Однако у части антенатально инфицированных детей, родившихся без видимой патологии, признаки клинически выраженного заболевания (хориоретинит, гидроцефалия, задержка психомоторного развития, повышенная судорожная готовность) могут проявиться в более старшем возрасте [12].

Взгляды на необходимость и стратегию антенатального скрининга на токсоплазмоз существенно различаются в различных странах. Так, во Франции и странах Скандинавии исследование IgG к T. gondii проводят во время первого обращения по поводу беременности, затем IgG определяют только у исходно серонегативных женщин ежемесячно на протяжении всей беременности и один раз после родов.

Другая стратегия основана на интерпретации результатов тестирования у женщин, имеющих IgG к T. gondii на момент первого пренатального визита, с целью определения риска их инфицирования после зачатия. Для этого исследуют динамику IgG и IgM. При подозрении на наличие инфекции у плода выполняют амниоцентез (с 18–й недели беременности) и определяют ДНК возбудителя методом ПЦР. Оба подхода дороги и экономически не оправданы при низком риске сероконверсии. С учетом относительно невысокой частоты сероконверсии в Российской Федерации, а также организационных сложностей внедрение обязательного скрининга нецелесообразно и может принести больше вреда, чем пользы. Известны случаи, когда врачи рекомендовали прервать беременность или назначали терапию только на основании обнаружения антител к токсоплазмам. Даже адекватное проведение скрининга может причинить серьезный вред. Установлено, что стремление снизить риск врожденного токсоплазмоза на 60 % путем перинатального лечения приводит к 18 случаям гибели плода после амниоцентеза на одного ребенка с предотвращенным инфицированием [13].

Для снижения частоты врожденного токсоплазмоза целесообразно проводить образовательные мероприятия среди населения о путях передачи и мерах профилактики инфицирования токсоплазмами (исключение употребления недостаточно термически обработанного мяса, мясных консервов, немытых овощей и фруктов, контакта с экскрементами кошек и др.). Эффективность такой первичной профилактики может достигать 63 % [14].

Если во время беременности своевременно выявлена сероконверсия, назначение профилактического лечения позволяет снизить риск врожденного токсоплазмоза на 50–60 %. По данным экспериментального исследования, применение спирамицина снижает трансмиссию возбудителя в I триместре с 25 до 8 %, во II – с 54 до 19 %, в III – с 65 до 44 % [15]. Спирамицин является природным 16–членным макролидом, высокоактивным в отношении T. gondii и одним из немногих антимикробных препаратов, которые могут быть использованы при токсоплазмозе. Спирамицин применяется в клинической практике уже более 50 лет. Одно из основных его преимуществ – безопасность при назначении беременным, т. к. он не оказывает отрицательного воздействия на плод. Спирамицин первым из макролидов стали применять для лечения токсоплазмоза у беременных [16].

При выявлении сероконверсии в I триместре спирамицин назначают в дозе 9 млн МЕ/сут в течение четырех–пяти недель. В то же время спирамицин не создает высоких концентраций в организме плода и неэффективен в случае его внутриутробного инфицирования. При подтверждении инфицирования плода после 18–й недели беременности или сероконверсии во II–III триместрах назначают пириметамин (50 мг/сут) в сочетании с сульфадиазином (3 г/сут) и фолиевой кислотой (для предупреждения миелосупрессии), иногда добавляют спирамицин [11]. Рекомендации по длительности терапии разнятся: от четырех–пяти недель до всего периода беременности, но доказательных данных по этому вопросу нет.

Краснуха

Заболевание краснухой в I триместре беременности сопровождается инфицированием плода в 80 % случаев и приводит к возникновению необратимых пороков развития (катаракты, аномалий развития сердца, глухоты, поражения мозга) в результате нарушения процессов органогенеза. До 20 % случаев инфекции матери в первые восемь недель беременности заканчиваются выкидышем; при инфекции до 11–й недели беременности отмечаются множественные тяжелые поражения плода, инфекция в срок 11–16 недель обычно приводит только к ретинопатии и/или глухоте, а после 16 недель риск поражения плода минимален [17]. Однако даже в случае отсутствия видимых поражений у новорожденного при антенатальном инфицировании высока вероятность персистирования инфекции с неблагоприятными отдаленными последствиями (глухота, катаракта, задержка умственного развития, нарушения речи, сахарный диабет I типа, гипогаммаглобулинемия).

В Российской Федерации за 1–е полугодие 2006 г. зарегистрировано 117 370 случаев заболевания (81,61 на 100 тыс. населения), из них основная масса приходится на возраст до 18 лет, однако и в более старшем возрасте инфекция выявляется с частотой 16 случаев на 100 тыс. населения [4]. В США регистрируется всего 30–60 случаев краснухи в год [1]. В целом 80–85 % взрослого населения Российской Федерации имеют антитела к вирусу, соответственно, риску инфицирования подвержены 15–20 % беременных.

Поскольку специфического лечения краснухи не существует, основное внимание должно уделяться профилактике инфекции. Наиболее эффективный способ – вакцинация всей популяции в раннем детском возрасте (обычно на втором году жизни) с последующей ревакцинацией в возрасте от 4 до 12–13 лет. Только в Болгарии, Венгрии, Израиле и Канаде ревакцинацию против краснухи не проводят. В России в соответствии с рекомендациями ВОЗ плановую активную специфическую иммунизацию против краснухи стали проводить с 1997 г. Согласно российскому календарю прививок, вакцинация против краснухи проводится в 12 месяцев, в 13 лет вакцина вводится девочкам–подросткам, ранее не привитым или получившим только одну прививку против краснухи.

Некоторые российские эксперты рекомендуют обязательное проведение скрининга всех беременных на наличие антител к вирусу краснухи. Однако это требует высокого качества лабораторной диагностики (с определением IgG и IgM), а интерпретация ее результатов – хорошего знания проблемы, поскольку IgM могут персистировать в крови в течение более 10 месяцев после вакцинации или перенесенной инфекции, причем при беременности могут обнаруживаться неспецифические низкоположительные титры IgM, не связанные с активной инфекцией. Серонегативные женщины должны быть информированы о риске инфицирования краснухой и необходимости избегания возможного контакта с больными.

При подозрении на краснуху у беременной необходимы консультация инфекциониста и серологическое обследование через три недели после контакта с больным краснухой или через неделю после появления высыпаний. В случае инфекции до 16–й недели беременности рекомендуют ее прерывание по медицинским показаниям, поскольку риск поражения плода очень велик. При инфицировании после 16 недель в случае возможной реинфекции у ранее переболевшей или вакцинированной женщины или при сомнениях в диагнозе показано использование методов пренатальной диагностики (УЗИ с высокой разрешающей способностью) и инвазивных процедур (биопсия хориона, амниоцентез или кордоцентез для определения вируса или специфических IgM).

Цитомегаловирусная

инфекция (ЦМВИ)

Сегодня ЦМВИ считается наиболее распространенной врожденной инфекцией в экономически развитых странах, частота инфицирования у новорожденных составляет 0,5–2 % в зависимости от исследуемой материнской популяции [1].

ЦМВ является ДНК–содержащим вирусом семейства герпес–вирусов. После первичного инфицирования, которое у лиц без иммунодефицита не вызывает клинических проявлений, ЦМВ сохраняется в организме в латентной форме пожизненно. При снижении иммунологической реактивности организма возможна реактивация инфекции. Первичная, или рекуррентная, ЦМВИ при беременности может приводить к инфицированию и поражению плода.

Большинство людей переносят ЦМВИ в детстве, заражаясь чаще всего от других детей в детских дошкольных учреждениях. К репродуктивному возрасту 60–80 % женщин имеют антитела к ЦМВ, частота серопозитивности может значительно варьироваться даже в пределах одной страны в зависимости от социально–экономического статуса [18].

На показатели инфицированности ЦМВ влияют распространенность и длительность грудного вскармливания, частота воспитания маленьких детей дома, сексуальная активность и возраст матери. Установлено, что среди молодых женщин основным путем передачи ЦМВ является половой, в то время как большинство беременных приобретают инфекцию при контакте с маленькими детьми [19].

Частота встречаемости первичной инфекции во время беременности составляет 0,7–4,1 % в зависимости от восприимчивости популяции. На любом сроке беременности в случае первичной инфекции трансмиссия ЦМВ плоду происходит в 40 % случаев, в то время как при реактивации латентной инфекции (у 10–30 % серопозитивных беременных женщин) частота антенатальной передачи вируса составляет всего 1–3 %. Трансмиссия вируса при реактивации латентной инфекции редко приводит к развитию тяжелых поражений плода [19]. Таким образом, основную опасность с точки зрения развития внутриутробного поражения плода представляет первичная ЦМВИ у матери во время беременности.

При первичной ЦМВИ антенатальное инфицирование, особенно в I триместре, может привести к гибели плода, однако поражения органов и тканей возникают на любом сроке беременности. Среди инфицированных новорожденных симптомы внутриутробного поражения отмечаются примерно у 10 %, из них 25 % погибают в постнатальном периоде, а у 90 % выживших отмечаются неблагоприятные отдаленные последствия. Более того, среди инфицированных детей, родившихся без клинических признаков внутриутробного поражения, у 10 % возникают нарушения в отдаленном периоде [20]. Поскольку воздействие ЦМВ направлено преимущественно на клетки ЦНС, то основными неблагоприятными последствиями внутриутробного инфицирования являются микроцефалия, церебральный паралич, задержка психомоторного развития, нейросенсорная глухота, атрофия зрительного нерва, хориоретинит.

Несмотря на распространенность и остроту проблемы врожденной ЦМВИ, большинство экспертов считают, что в настоящее время проведение рутинного скрининга беременных нецелесообразно. Это связано с отсутствием доказательств эффективности лечения ЦМВИ как у матери, так и у ребенка. Обследования для выявления возможной сероконверсии у беременных, исходно не имеющих антител к ЦМВ, необходимо будет повторять на протяжении всей беременности, что экономически нецелесообразно. При этом риск антенатальной трансмиссии ЦМВ при первичной инфекции составляет около 30 %, а вероятность рождения ребенка с клинически выраженными поражениями – менее 5 %.

Таким образом, рекомендации необходимости прерывания беременности на основании выявления высокого титра или нарастания титра антител к ЦМВ у матери, обнаружения ДНК ЦМВ у матери или даже в амниотической жидкости методом ПЦР при отсутствии УЗИ–признаков поражения плода недопустимы.

В последнее время появились отдельные обнадеживающие сообщения об эффективности пассивной иммунизации у женщин с первичной ЦМВИ во время беременности [21] и способности противовирусной терапии ганцикловиром предотвращать потерю слуха у детей с врожденной ЦМВИ [19]. Противовирусные препараты, которые используются при лечении ЦМВИ у пациентов с иммунодефицитом, например ганцикловир, фоскарнет, цидофовир, не разрешены во время беременности, поскольку имеются данные об их тератогенности или эмбриотоксичности у животных. Хотя подобные эффекты у людей не отмечены, риск применения этих препаратов при беременности превосходит потенциальную пользу, т. к. поражения плода при ЦМВИ отмечаются относительно редко. Поэтому результаты исследования, показавшего эффективность и безопасность внутривенного введения гипериммунного анти–ЦМВ глобулина для предупреждения клинически выраженной ЦМВИ у новорожденных, представляют значительный практический интерес [21].

Профилактика неонатальной инфекции включает тщательное соблюдение беременными правил личной гигиены, особенно при общении с маленькими детьми. Специалисты возлагают большие надежды на вакцину для профилактики ЦМВИ, которая в настоящее время разрабатывается и изучается в клинических исследованиях [22].

Вирус простого герпеса

Выделяют 2 типа ВПГ – ВПГ–1, поражающий преимущественно полость рта, и ВПГ–2, вызывающий генитальный герпес. После первичного инфицирования ВПГ персистирует в организме на протяжении всей жизни, вызывая рецидивы. В развивающихся странах и популяциях с низким социально–экономическим статусом подавляющее большинство лиц приобретают ВПГ–1 до наступления репродуктивного возраста, а распространенность ВПГ–2 у них достигает 60 %. В популяциях с высоким социально–экономическим статусом и в индустриально развитых странах риск инфицирования беременных ВПГ–1 составляет 20–40 %, а ВПГ–2 – 70–90 % [23, 24]. При этом инфицированность ВПГ–1 не предупреждает заражения ВПГ–2, но может обусловливать бессимптомное или малосимптомное течение первичного эпизода ВПГ–2–инфекции.

В отличие от описанных выше ВУИ ВПГ в подавляющем большинстве случаев передается во время родов (> 90 %) или в постнатальном периоде (5–10 %). Случаи внутриутробного инфицирования достаточно редки (< 4 %) и связаны обычно с трансплацентарной передачей при первичном инфицировании матери в поздние сроки беременности либо восходящим путем из цервикального канала при преждевременном излитии околоплодных вод. Риск трансмиссии вируса в родах наиболее высок в случаях, когда у женщины не было проявлений генитального герпеса, а инфицирование произошло от половых партнеров на поздних сроках беременности. Другими факторами риска являются:

первый эпизод инфекции во время беременности;
выделение ВПГ из цервикального канала;
инвазивные процедуры мониторинга во время родов [25].

Частота инфицирования новорожденных составляет < 5 % при рецидивирующей ВПГ–2–инфекции у матери, а при первичной инфекции, приобретенной в III триместре, достигает 40 % [24]. При этом последствия для ребенка могут быть очень серьезными.

Различают три формы неонатального герпеса:

с поражением кожи, глаз и полости рта (45 % случаев);
с поражением ЦНС (35 %);
диссеминированную (20 %).

Летальность составляет 20, 60 и до 90 % соответственно, при этом локальная форма с поражением ЦНС приводит к наибольшему числу отдаленных неблагоприятных последствий (судорог, нарушений умственного развития и двигательной функции, слепоты).

Появление противовирусных препаратов, высокоэффективных против ВПГ и безопасных для применения во время беременности и у новорожденных, позволило снизить уровень заболеваемости, уменьшить тяжесть клинических проявлений и смертность у детей с инфекцией ВПГ. Однако эффективное предупреждение неонатальной инфекции осложняется тем, что у матерей детей с ВПГ–инфекцией указания в анамнезе на клинически выраженную герпетическую инфекцию имеются только в 15–20 % случаев и только у 25 % из них отмечаются ее проявления на момент родов [23].

Проводить рутинный серологический или вирусологический скрининг на наличие ВПГ–инфекции у беременных нецелесообразно. Однако сбор анамнеза во время первого пренатального визита для выяснения возможного инфицирования женщины и ее полового партнера, проведение при необходимости дополнительного серологического обследования и предоставление надлежащих рекомендаций по профилактике и/или лечению в период беременности признаны необходимыми рядом авторитетных руководств [26, 27].

При серонегативном статусе беременную необходимо предупредить о необходимости использования мер по предупреждению инфицирования ВПГ во время беременности, особенно актуальных в случае дискордантной пары, т. е. при наличии инфекции у полового партнера. Обязательно использование презервативов в течение всей беременности, а в III триместре половые контакты рекомендуется исключить. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании была доказана эффективность супрессивной терапии валацикловиром у лиц, инфицированных ВПГ–2, для профилактики заражения полового партнера в дискордантных моногамных парах [28]. Следовательно, подобный подход может также применяться для профилактики инфицирования серонегативной беременной женщины от ее партнера с ВПГ–2–инфекцией.

При возникновении клинического эпизода первичной ВПГ–инфекции в III триместре рекомендуется назначение противовирусных средств. В настоящее время три основных антигерпетических препарата – ацикловир, валацикловир и фамцикловир – отнесены к категории В по классификации FDA США (данных о наличии риска для плода при применении во время беременности не выявлено) [27, 28, 30]. Поэтому существуют даже рекомендации об их назначении в качестве ежедневной супрессивной терапии на протяжении всей беременности женщинам с частыми (≥ 9 эпизодов в год) обострениями генитального герпеса [31]. Однако необходимость такой терапии, как и противовирусного лечения отдельных эпизодов рецидивирующей ВПГ–инфекции, пока достоверно не установлена, хотя авторитетные эксперты рекомендуют применение противовирусных препаратов (обычно ацикловира) при первом эпизоде первичной генитальной ВПГ–инфекции в III триместре [26, 27] (табл. 3).

При наличии клинических проявлений генитального герпеса или продромальных симптомов обострения при рецидивирующей инфекции у женщины на момент родов показано родоразрешение путем кесарева сечения [26, 27].

Вирус опоясывающего герпеса (ветряной оспы)

ВОГ при первичном инфицировании вызывает ветряную оспу (ВО), а при реактивации – опоясывающий герпес. Большинство людей репродуктивного возраста имеют антитела к ВОГ в результате перенесенной в детстве ВО. Поэтому частота первичного инфицирования беременных невелика и составляет менее одного случая на 1000 беременностей [32].

ВОГ–инфекция у беременных может приводить к серьезным последствиям как для матери (тяжелое течение с генерализацией процесса, развитием энцефалита, гепатита, артрита, перикардита, гломерулонефрита или осложнение в виде бактериальной пневмонии), так и для плода. При ВО у женщины в первой половине беременности вероятность инфицирования плода составляет около 25 %, при этом в 2 % случаев развивается синдром врожденной ВО (рубцы на коже, гипоплазия конечностей, деформации костей, поражения ЦНС, глаз, пищеварительного тракта), летальность при котором составляет 40–100 %. Инфекция после 20–й недели беременности реже вызывает поражения плода, и они обычно менее серьезные [33].

Трансплацентарная передача инфекции перед родами в 20 % случаев приводит к ВО новорожденного, которая имеет тяжелое течение с летальностью до 30 % при возникновении клинических проявлений у матери в течение пяти дней до и двух дней после родов, поскольку плод или новорожденный не защищен антителами матери [33]. При возникновении у матери опоясывающего герпеса во время беременности плод или новорожденный не поражается.

Скрининг беременных на восприимчивость к ВОГ–инфекции не показан. В случае контакта беременной женщины, не болевшей ВО, с инфицированными необходимо провести тщательный сбор анамнеза для оценки риска заражения и исследование на наличие антител к ВОГ (они присутствуют у 85 % женщин, не знающих о перенесенной ВО). Серонегативным пациенткам рекомендуется проведение пассивной иммунопрофилактики путем внутримышечного введения гипериммунного специфического иммуноглобулина, предпочтительно в первые трое–четверо суток после контакта, хотя его эффект отмечается в течение первых 10 дней после возможного заражения. Применение иммуноглобулина позволяет предотвращать возникновение синдрома врожденной ВО [34]. Однако в случае развившейся инфекции у матери пассивная иммунизация не предупреждает инфицирования и поражения плода. Для лечения беременных с тяжелым течением ВО применяют ацикловир, валацикловир или фамцикловир, но данных об их эффективности для предотвращения инфекции у плода нет. Большинство авторов рекомендуют внутривенное введение ацикловира в дозе 400–500 мг, или 10 мг/кг, или 500 мг/м2 каждые 8 часов, хотя существуют и схемы пероральной терапии ВО ацикловиром в суточной дозе 800–1000 мг, разделенной на пять приемов.

Вирус иммунодефицита человека

ВИЧ открыт в 1984 г. и позднее отнесен к категории возбудителей TORCH–инфекций, когда была установлена его способность к антенатальной передаче плоду с последующим возникновением инфекции у ребенка. Хотя распространенность ВИЧ–инфекции в Российской Федерации гораздо ниже, чем в странах Африки, Юго–Восточной Азии, Южной Америки и в Индии, тем не менее за 1–е полугодие 2006 г. зарегистрировано 10 945 новых случаев инфицирования (7,61 на 100 тыс. населения) и 4392 случая заболевания, вызванного ВИЧ (3,05 на 100 тыс. населения) [4]. Передача инфекции новорожденным наиболее вероятна среди социально–неблагополучных женщин, которые не находились под медицинским наблюдением во время беременности, не получали антиретровирусную терапию (АРТ) или профилактику либо не соблюдали предписанный режим терапии.

Передача ВИЧ от матери плоду или новорожденному происходит преимущественно анте– и интранатально (80–90 % случаев). При отсутствии лечения матери частота трансмиссии возбудителя составляет 15–40 % [35] и коррелирует с вирусной нагрузкой у матери во время беременности и особенно в родах. Поэтому применение АРТ, уменьшающей интенсивность вирусемии у матери, снижает риск трансмиссии ВИЧ плоду или новорожденному.

Необходимость проведения максимально раннего скрининга беременных на ВИЧ–инфекцию не вызывает сомнений. Результаты клинического исследования показали, что применение зидовудина у беременных женщин и новорожденных позволяет уменьшить вероятность передачи инфекции с 25,5 до 8,3 % [36]. На основании этих данных применение зидовудина рекомендовано ВИЧ–инфицированным женщинам в период беременности и внутривенное его введение во время родов. Новорожденным также назначают терапию зидовудином сразу после рождения [37]. Назначение беременным комбинированной АРТ, снижающей вирусную нагрузку ниже порога определения, сводит риск трансмиссии вируса практически к нулю, но связано с большим количеством нежелательных реакций у матери. Следует учитывать, что даже без АРТ во время беременности применение зидовудина (по некоторым рекомендациям – в сочетании с невирапином) в родах и в послеродовом периоде у новорожденного существенно снижает риск вертикальной трансмиссии ВИЧ [38]. И хотя невозможно полностью исключить риск, связанный с применением антиретровирусных препаратов во время беременности и у новорожденных, польза от их назначения, несомненно, превосходит потенциальную опасность.

Лечение ВИЧ–инфекции у беременных и профилактика ее передачи от матери ребенку осуществляются в Российской Федерации под руководством врача–инфекциониста в соответствии с существующими нормативными документами [39]. В настоящее время в мире активно проводятся клинические исследования эффективности и безопасности различных режимов АРТ во время беременности, результаты которых, возможно, послужат основанием для пересмотра национальных и международных рекомендаций по профилактике перинатальной передачи ВИЧ [40].

Заключение

К сожалению, сегодня проблема предотвращения ВУИ далека от разрешения. Тем не менее улучшение знаний патогенеза и качества диагностики, внедрение скрининга, появление эффективных мер профилактики и лечения позволяют добиваться существенного снижения частоты ВУИ и тяжести их последствий для ребенка. Необходимо уделять внимание повышению осведомленности населения о проблеме ВУИ, что позволит во многих случаях применять эффективные меры профилактики инфекций у женщин еще при планировании беременности.