НИФЕДИПИН
Взаимодействие
Выраженность снижения артериального давления усиливается при одновременном применении других гипотензивных средств, нитратов, циметидина (в меньшей степени ранитидина), ингаляционных анестетиков и трициклических антидепрессантов. Лекарственные средства из группы БМКК могут еще больше усиливать отрицательное инотропное действие (снижающее силу сердечного сокращения) таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин.
Под влиянием нифедипина концентрация хинидина в сыворотке крови значительно снижается, что, по-видимому, обусловлено уменьшением биодоступности хинидина, индукцией ферментов, инактивирующих его, повышением кровотока в печени и почках, увеличением объема распределение препарата, а также изменением показателей гемодинамики. При отмене нифедипина после одновременного его применения с хинидином наблюдаетося транзиторное повышение концентрации (приблизительно в 2 раз) последнего в сыворотке крови, которое достигает максимального уровня на 3-4 день после отмены, а также удлинение интервала QT на ЭКГ.
Повышает плазменную концентрацию дигоксина и теофиллина, в связи с чем следует контролировать клинический эффект и содержание дигоксина и теофиллина в плазме крови. Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и др.) снижают концентрацию нифедипина.
В сочетании с нитратами усиливается тахикардия. Гипотензивный эффект снижают симпатомиметики, нестероидные противовоспалительные препараты (подавление синтеза простагландина в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме). Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК. Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (в том числе непрямые антикоагулянты — производные кумарина и индандиона, противосудорожные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повышаться их концентрация в плазме крови.
Подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта.
Нифедипин тормозит выведение винкристина из организма и может вызывать усиление побочных действий винкристина, при необходимости дозу винкристина снижают.
Препараты лития могут усилить токсические эффекты (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор, шум в ушах).
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.
Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, в связи с чем, противопоказан их одновременный прием.
Одновременное применение с магния сульфатом у беременных может вызвать блокаду нейромышечных синапсов.
ВОЗ определяет преждевременные роды как рождение ребенка, наступившее в результате родовой деятельности до 37 нед беременности. Мировое сообщество также использует английские термины «labour» и «delivery» [2, 18]. Labour — это начавшаяся родовая деятельность, роды «в процессе», «родовые муки». Delivery — это рождение (появление на свет) ребенка. В норме роды включают оба эти процесса, однако при преждевременных родах возможно их разобщение. В МКБ-10 это четко отражено в кодах, определяющих данные состояния:
О60 Preterm labour and delivery (преждевременная родовая деятельность и рождение).
O60.0 Preterm labour without delivery (преждевременная родовая деятельность без рождения).
O60.1 Preterm spontaneous labour with preterm delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с преждевременным рождением).
O60.2 Preterm spontaneous labour with term delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с рождением в срок).
O60.3 Preterm delivery without spontaneous labour (преждевременное рождение без родовой деятельности).
Такое разграничение оказалось невероятно важным с точки зрения современного понимания этиологии, патогенеза и лечения преждевременных родов. Обосновывают это исследования последних нескольких лет о самостоятельной роли шейки матки и механизмах ее структурных изменений (укорочение, сглаживание, раскрытие маточного зева) вне связи с контрактильностью [6]. Суть этих изменений — отнюдь не развившаяся сократительная деятельность, а каскад патогистохимических влияний, извращающих ремоделирование шейки матки применительно к нуждам беременности. Отсюда вытекает очень важный вопрос о влиянии различных видов токолитиков на механизмы структурных изменений шейки матки при преждевременных родах и их место в повседневной практической деятельности.
До последнего времени в большинстве стран мира диагностика преждевременных родов базировалась на жалобах беременной на болевые или просто неприятные ощущения внизу живота. По современным воззрениям, преждевременно начавшаяся родовая деятельность (preterm labour) представляет собой 4 эпизода сокращений матки или более, произошедших в течение 30 мин, длящихся более 30 с каждое, при сглаженной на 50% или более шейке матки и открытии маточного зева на 0-3 см у первородящих и на 1-3 см у повторнородящих [2, 16], т.е. перечисленное характеризует первый период родов.
Стратегия ведения таких беременных, учитывающая факторы акушерского и перинатального риска, интенсивно развивающаяся в последние 5 лет в странах Европы, направлена, прежде всего, на выявление и предотвращение тех факторов, которые могли бы (с той или иной степенью достоверности) свидетельствовать об угрожающем досрочном завершении беременности (preterm delivery). Большинство факторов риска развития преждевременных родов (курение, инфекции, экстрагенитальные заболевания), несомненно, важны, но имеют низкую прогностическую ценность. Такие факторы риска, как преждевременные роды в анамнезе и укорочение шейки матки при настоящей беременности, в идеале подтвержденные положительным тестом на фетальный фибронектин или ряд других специфических протеинов, стали достаточно информативным обоснованием для разработки мер, направленных на профилактику преждевременных родов [5, 21].
В МКБ-10 нет диагноза «угрожающие преждевременные роды», а отсутствие четкого определения препятствует научному обоснованию тактики лечения и часто ведет к неправильной оценке этого состояния, которое, если рассматривать с материалистических позиций, несомненно, имеет место на том этапе, когда выраженных клинических проявлений еще нет. Тем не менее в России это наиболее распространенный диагноз, с которым беременные направляются для стационарного лечения. Неприятным аспектом этой чрезмерной госпитализации следует считать нерациональную и зачастую бесполезную терапию пациенток препаратами, влияющими на сократительную деятельность матки [2, 18]. Представленные к настоящему времени убедительные данные свидетельствуют о следующем:
1) непосредственно ослабление сократительной деятельности матки не увеличивает число доношенных беременностей и благоприятных исходов при преждевременных родах [2, 18];
2) пероральный прием β-миметиков неэффективен для профилактики преждевременных родов у пациенток группы высокого риска [24, 25]. Для блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и блокаторов окситоциновых рецепторов (атозибана) подобных исследований проведено не было;
3) попытки предотвращения рецидивов преждевременных родов в течение одной беременности с помощью поддерживающей терапии препаратами, снижающими контрактильность матки, также оказались неэффективными [13, 14, 17].
Каковы же возможности препаратов, влияющих на сократительную деятельность матки, и каково их место в практической деятельности? Они жизненно необходимы для острого токолиза, который отсрочивает наступление преждевременного рождения при начавшейся преждевременно родовой деятельности на 2-7 дней у 60-80% женщин, что позволяет осуществить перевод пациентки в стационар, способный оказать адекватную помощь роженице, плоду и новорожденному (в РФ — стационар третьего уровня), провести профилактику респираторного дистресс-синдрома новорожденного и при необходимости — превентивную антибактериальную терапию [3, 7, 8, 15]. Если ни одна из перечисленных задач не стоит, острый токолиз начинать нецелесообразно [2, 18].
В России, как и в большинстве стран, в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, официально зарегистрированы β-миметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атозибан). Магния сульфат (MgSO4) больше не применяется для острого токолиза. «Оценка 19 рандомизированных клинических исследований продемонстрировала, что токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2-7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [12]. В соответствии с приказом Минздрава России №572н от 01.11.12 при преждевременных родах в качестве токолитиков могут применяться дигидропиридиновые производные (нифедипин). Неоднократное сравнение эффективности атозибана, β-миметиков и нифедипина убедительно показало их равноценность [1, 10, 11, 16, 20, 22]. Конечно, каждый из этих препаратов имеет собственные механизмы ослабления маточных сокращений и, казалось бы, вместо их сравнения более разумным шагом было бы определить, какой именно токолитик будет оптимальным выбором для каждой конкретной пациентки. Но, к сожалению, на данном этапе это невозможно, имеющиеся данные очень немногочисленны, а проблема требует дальнейшего изучения.
Может показаться, что выходом из сложившейся ситуации было бы последовательное или сочетанное применение указанных препаратов, но в этом случае достоверно повышается частота и степень выраженности побочных эффектов лечения [4]. Их возникновение практически всегда приводит к увеличению длительности пребывания пациентки в лечебном учреждении, значительно увеличивая общую стоимость предоставленных медицинских услуг. Исследования, проведенные в Германии и Италии, убедительно показали, что экономическая эффективность значительно более безопасного [4, 8, 9] атозибана выше в сравнении с β-миметиками [22, 23]. Подобных сравнений с нифедипином не проводилось, но количество и степень выраженности побочных эффектов при его применении не менее высоки, чем β-миметиков [1, 10, 19]. Необходимость выбора наиболее безопасных блокаторов окситоциновых рецепторов, возможно, стала бы очевидной, если бы не их стоимость, которая на порядок выше, чем у гексопреналина и нифедипина, а подходы отечественных руководителей лечебно-профилактических учреждений к оценке затрат на приобретение лекарственных средств чаще базируются на непосредственной стоимости препаратов. Определение суммарной экономической целесообразности применения различных токолитиков при преждевременных родах в России могло бы начать движение в нужную сторону в этом вопросе. В то же время побочные эффекты от приема нифедипина и гексопреналина в большинстве случаев не критичны для здоровья пациентки, а последовательное применение нифедипина и атозибана или гексопреналина и атозибана могло бы значительно снизить количество неблагоприятных исходов. Однако подобных исследований еще не проводилось, поэтому достоверно оценить как клиническую, так и экономическую эффективность такого подхода не представляется возможным.
В отношении лечения женщин с преждевременными родами и экстрагенитальными заболеваниями достоверной информации также практически нет, поскольку в большинстве проведенных исследований они попадали под критерии исключения. Достаточно хорошо изученные механизмы действия разных токолитиков позволяют прогнозировать и учитывать возможные неблагоприятные исходы при некоторых хронических патологических процессах: очевидно, например, что тропные к мышечным клеткам сердца и сосудов нифедипин и гексопреналин не могут быть препаратами выбора у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отношении других экстрагенитальных заболеваний делать какие-либо выводы рано, необходимы дальнейшие исследования.
Начавшиеся преждевременные роды — это ситуация, которую сложно прогнозировать, трудно предотвратить и невозможно окончательно остановить. Как для матери и плода, так и для врача основная опасность заключается в быстроте, внезапности и непредсказуемости развития событий. Острый токолиз — единственная мера, которая в большинстве случаев позволяет получить драгоценное время для профилактики осложнений и неблагоприятных исходов. Однако современные токолитики не достигают этой цели у каждой четвертой пациентки, поэтому повышение клинической эффективности острого токолиза — одна из первостепенных задач в терапии пациенток с преждевременными родами. Возможными путями ее решения могут быть качественная оценка факторов риска и особенностей клинической картины преждевременных родов у конкретной пациентки и обоснованный выбор предпочтительного токолитика, а главное — определение клинической эффективности и безопасности последовательного токолиза β-миметиками и блокаторами окситоциновых рецепторов или блокаторами кальциевых каналов и блокаторами окситоциновых рецепторов.
