Диагноз: гиперплазия эндометрия

#женское здоровье

21 декабря 2018

Толщина эндометрия меняется в течение менструального цикла, от 4-5 мм в первые дни до 10-12 мм во время овуляции. Состояние, при котором ткань полости матки становится толще нормы независимо от цикла, называется гиперплазией эндометрия. Если вам поставили такой диагноз – запишитесь на консультацию в клинику «Скандинавия АВА-ПЕТЕР». Врачи диагностируют разновидность и стадию заболевания, после чего подберут лечение, которое восстановит репродуктивную функцию организма.

Эндометриоз: причины и симптоматика

Чтобы разобраться, делают ли ЭКО при эндометриозе, необходимо понимать суть и причины появления этого заболевания. Они до сих пор точно не установлены и являются предметом дискуссий в медицинской среде. Считается, что важную роль в появлении патологии играет способность клеток эндометрия «мигрировать» в другие органы и их подверженность воздействию гормонов, которые в норме регулируют рост слизистой оболочки матки в пределах менструального цикла. Также развитию этого заболевания способствуют следующие факторы:

• нарушения иммунитета, из-за которого клетки эндометрия не уничтожаются защитной системой организма при проникновении за пределы маточной полости;
• генетическая предрасположенность – доказано, что вероятность возникновения эндометриоза выше у женщин, чьи родственницы также страдают этим заболеванием;
• генетические аномалии, приводящие к тому, что клетки эндометрия становятся более жизнеспособными и могут выживать в условиях, к которым изначально не приспособлены.

В нормальном менструальном цикле эндометрий матки претерпевает изменения под влиянием половых гормонов. В предменструальную фазу (за несколько дней до начала месячных) этот слоя утолщается, в нем увеличивается количество кровеносных сосудов и желез. Тем самым создаются оптимальные условия для имплантации эмбриона после его оплодотворения – именно это является основной функцией эндометрия. Если зачатия не происходит, излишки слизистой оболочки слущиваются и выходят вместе с менструальными кровотечениями, после чего начинается новый цикл подготовки к оплодотворению. Такой механизм позволяет женщинам забеременеть круглый год, в то время как у многих других животных эта способность ограничена достаточно коротким периодом.

Однако, в некоторых случаях данный процесс может быть нарушен различными факторами. Так, обратный ток менструальной крови, возникающий вследствие травм, аномального строения половых путей, секса во время менструации и других причин, приводит к тому, что слущенные клетки эндометрия не выходят наружу, а через маточные трубы проникают в брюшную полость и «поселяются» в других органах, имеющих интенсивное кровоснабжение – яичниках, кишечнике, брюшной стенке, пупке и т. д. Они проникают к приютившие их ткани и начинают прорастать вглубь них, формируя очаги эндометриоза.

Ситуация осложняется тем, что клетки эндометрия, «поселившись» за пределами матки, остаются подвержены влиянию гормонов. Из-за этого аномально расположенная эндометриальная ткань продолжает периодически сшелущиваться, что вызывает следующие негативные последствия:

• внутренние кровотечения, локализованные вне маточной полости и не имеющие естественного выхода из тела;
• воспалительные процессы, которые приводят к поражению тканей, «приютивших» эндометриальные клетки и, как следствие, к нарушению функции пораженных органов;
• высокий риск возникновения вторичной инфекции, для которой не находящая выход кровь и слущенные клетки аномального эндометрия становятся питательной средой.

Эти процессы проявляются симптомами, к числу которых относятся боли в нижней части живота и пояснице (периодические или постоянные), более интенсивные и длительные месячные, болезненный половой акт, нарушение репродуктивной функции. Симптоматика зависит от локализации и степени разрастания клеток эндометрия – бывает и так, что эндометриоз никак себя не проявляет, что затрудняет его обнаружение.

Так же имеется внутренняя разновидность эндометриоза, при которой прорастание эндометрия происходит не в другие органы, а вглубь подлежащего слоя матки, что также приводит к нарушению работы этого органа. Часто обе разновидности заболевания (внутренняя и экстрагенитальная) сочетаются друг с другом, приводя к комплексному поражению репродуктивной системы женщины.

Сделайте первый шаг

запишитесь на прием к врачу!

Несмотря на колоссальные успехи, достигнутые в последние десятилетия в области репродуктивной медицины, эмбриологии и генетики, проблема бесплодного брака далека от своего решения. Наметилась устойчивая тенденция к изменению лидирующего фактора бесплодия. С внедрением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доминирующее положение занимает маточный фактор, который составляет до 62% в структуре причин женского бесплодия в популяции российских женщин [1, 2]. Нарушение полноценной имплантации человеческого эмбриона в связи с нерецептивным​*​ эндометрием является наиболее значимой причиной репродуктивных неудач ВРТ, занимая в их структуре до 70% [3]. Поэтому в последние годы в фокусе научного интереса находятся молекулярные исследования, посвященные изучению рецептивности эндометрия при патологии имплантации. Многочисленные исследования, посвященные изучению потенциальных маркеров восприимчивости эндометрия при наступлении беременности, определили клеточные и молекулярные механизмы имплантации (аппозиция​*​​*​, адгезия, инвазия) [4—6]. Тем не менее использование даже наиболее изученных в настоящее время биомаркеров имплантации в клинической практике крайне ограничено. Большинство идентифицированных маркеров имплантации (пиноподии, интегрин αvβ3, LIF, Е-катгерины, HOX

-гены и др.) регулируются путем прямого или опосредованного влияния эстрадиола и прогестерона [7—10]. Однако важен не столько уровень половых стероидов в организме, сколько сохранение всех путей реализации гормонального эффекта, в чем решающую роль играет количество функционально полноценных рецепторов в ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам.

Эстрадиол, связываясь с ядерным рецептором α, запускает экспрессию уникального набора генов в преимплантационном эндометрии, которые берут управление процессами имплантации. Экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) определяет действие эстрогенов на пролиферацию клеток матки и/или их дифференцировку во время имплантации [11]. После овуляции эндометрий под влиянием прогестерона трансформируется в специализированную секреторную структуру. Клеточные эффекты прогестерона опосредуются внутриклеточными прогестероновыми рецепторами (ПР), которые представляют собой хорошо изученные регуляторы функций генов [11, 12]. Доказано, что ПР, связанные с гормоном, запускают экспрессию специфических генных сетей в клетках матки различных типов, а продукты этих генов — медиаторы действия гормонов на ранних сроках беременности [11, 13].

Кроме системной гормональной и паракринной регуляции имплантации, существенную роль играет влияние эмбриона, индуцирующее реципрокное эмбрионально-маточное взаимодействие, постоянно видоизменяющееся в процессе имплантации. Преимплантационный эмбрион во время своего развития синтезирует несколько факторов, сигнализирующих материнскому организму о своем присутствии [14]. Адекватное взаимодействие между преимплантационным эмбрионом и эндометрием контролируется, по крайне мере частично, паракринно цитокинами [15]. Цитокины и другие факторы роста, а также их рецепторы были обнаружены на уровне мРНК в бластомерах и преимплантационных эмбрионах разных видов животных, равно как и в эндометрии человека на всем протяжении менструального цикла [15, 16].

Ведущее значение в процессе имплантации имеет рецептивность эндометрия — его способность воспринять бластоцисту и обеспечить необходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости матки относительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия и инвазию в полость матки. В этой связи определено понятие «окна имплантации» — короткого периода времени, не превышающего 48 ч, в течение которого человеческая бластоциста способна имплантироваться в слизистую оболочку матки с развитием беременности. В любое другое время эндометрий не является рецептивным, т. е. успешная имплантация эмбриона невозможна.

Одним из важнейших маркеров рецептивности эндометрия являются пиноподии — выросты на апикальной части поверхности мембраны желез эндометрия в середине лютеиновой фазы менструального цикла. С помощью метода сканирующей электронной микроскопии установлено, что максимальное развитие пиноподий на поверхности мембраны желез эндометрия приходится на период «окна имплантации» [17—20].Физиологическое значение развития пиноподий до конца не определено, однако есть ряд доказательств, что именно на поверхности пиноподий происходят начальные этапы адгезии бластоцисты к рецептивному эндометрию [20—22]. Так, в экспериментах in vitro

бластоцисты преимущественно прикреплялись к зонам эпителия, покрытым пиноподиями [23]. Для успешной имплантации необходимо, чтобы как минимум 50% поверхности эпителия были покрыты пиноподиями [19, 24].

Были изучены особенности формирования пиноподий у пациенток в различных клинических ситуациях. Выяснилось, что в естественном цикле образование пиноподий начинается с 5-го дня после овуляции и достигает максимума на 7-й день, после чего пиноподии исчезают. При овариальной стимуляции образование пиноподий начинается на 4-й день после назначения хорионического гонадотропина человека и пика достигает на 6-е сутки, после чего количество пиноподий резко уменьшается. В циклах гормональной заместительной терапии, применяемой в программах переноса замороженных эмбрионов и в программах донации ооцитов, пиноподии появляются на 7-й день после назначения прогестерона, и их количество прогрессивно возрастает на 8-й день, после чего резко уменьшается. Эти данные свидетельствуют о смещении «окна имплантации» в некоторых циклах с овариальной стимуляцией, что может уменьшать вероятность имплантации по сравнению с естественными циклами или циклами с применением гормональной заместительной терапии [23, 25]. Однако стоит отметить, что попытки внедрить исследование пиноподий в клиническую практику не во всех случаях были удачными, это связано с коротким периодом времени их жизни и относительной дороговизной их изучения [26].

Динамика формирования пиноподий может нарушаться. «Окно имплантации» может сдвигаться по времени, т. е. появляться несколько раньше или позже. Данная ситуация — дисхроноз развития пиноподий определяет репродуктивные неудачи, аномалии имплантации, невынашивание беременности, нарушение плацентации и может вызывать поздние осложнения гестации [24].

«Окно имплантации» также может быть неполноценным, т. е. количество эндометриальных пиноподий будет недостаточным для имплантации. Это может быть вызвано различными причинами: гормональным дисбалансом, наличием острых или хронических инфекций половых органов, предыдущими хирургическими вмешательствами [20].

Морфология пиноподий меняется по мере прогрессирования секреторной фазы менструального цикла. Диаметр пиноподий у человека составляет около 6 мкм. Продолжительность существования пиноподий является предметом спора [19]. По некоторым данным [27], они существуют менее 48 ч на протяжении средней лютеиновой фазы менструального цикла, в то время как по другим данным пиноподии появляются вскоре после овуляции и сохраняются до конца лютеиновой фазы.

Другая важная функция пиноподий заключается в высвобождении везикул, заполненных фактором, ингибирующим лейкемию (LIF), в полость матки [28]. Формирование и регресс пиноподий тесно связаны с увеличением и уменьшением концентрации прогестерона в сыворотке крови соответственно. Было показано, что эстрадиол также влияет на образование пиноподий, причем его действие зависит от времени введения. Так, если вводить высокие дозы эстрадиола одновременно с прогестероном, то пиноподии не образуются [29]. При исследовании биопсийного материала было продемонстрировано, что при наличии однородного эндометрия в позднюю лютеиновую фазу количество пиноподий было существенно меньше, чем у пациенток с трехслойным эндометрием [18, 30]. Показано, что количество пиноподий уменьшается при хроническом эндометрите [31].

Другим маркером рецептивности считается появление на поверхности эндометрия белков клеточной адгезии, в частности интегринов, которые способствуют прикреплению бластоцисты к поверхности эндометрия [32, 33]. Кроме того, было выяснено, что в начале секреторной фазы цикла (на 16-й день менструального цикла при его продолжительности в 28 дней) в клетках эпителия и стромы эндометрия наблюдается большое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона. К 20—22-му дням цикла, которые считаются временем имплантации бластоцисты, эти рецепторы в клетках эпителия полностью исчезают, а их количество в клетках стромы остается крайне высоким [11]. Следует отметить, что исчезновение рецепторов в клетках эпителия совпадает с самыми высокими уровнями эстрадиола и прогестерона в крови женщины в течение менструального цикла [34]. Исследователи считают, что именно резкое падение концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эпителия эндометрия вызывает появление на поверхности этих клеток белков клеточной адгезии (интегринов), а также увеличивает их чувствительность к факторам роста, выделяемым клетками стромы эндометрия [35].

В настоящее время у большинства видов млекопитающих эндометрий признан важнейшим местом образования цитокинов и рецепторов к ним. Клеточное происхождение цитокинов различно, но большинство из них продуцируются в маточном железистом или поверхностном эпителии, или в децидуализированных стромальных клетках [36].

Цитокины и факторы роста — создаваемые клетками полипептиды и белки, обладающие способностью связываться со специфическими рецепторами клеточных поверхностей и выступать в качестве потенциальных внутриклеточных сигналов, регулирующих функции клеток эндометрия [15]. Цитокины, синтезируемые слизистой оболочкой матки и эмбрионом, могут играть роль во взаимодействии комплекса материнский организм—эмбрион, усиливая рецептивность эндометрия за счет регуляции экспрессии проадгезивных и контрадгезивных протеинов [18]. Есть доказательства того, что система интерлейкина-1 (ИЛ-1) играет важную роль в сигнальном взаимодействии эндометрия и эмбриона в процессе имплантации у человека. Вероятно, ИЛ-1 оказывает влияние и на другие системы, участвующие в имплантации эмбриона, в том числе на инвазию и ангиогенез, что предполагает роль цитокинов этого семейства в раннем эмбриональном развитии [37].

Простагландины, имеющие как материнское, так и эмбриональное происхождение, предположительно принимают участие в начальных стадиях имплантации. Их главная роль — запуск слабо выраженной воспалительной реакции и повышение проницаемости сосудов эндометрия во время имплантации [3, 38]. Простагландины, участвующие в этих процессах, и механизмы их действия до сих пор не установлены [35].

Гипоксия-индуцибельный фактор (Hypoxia-inducible factor — HIF) — важный медиатор васкуляризации плаценты и дифференциации трофобласта. В I триместре беременности вневорсинчатый трофобласт внедряется в децидуальную оболочку, пережимая тем самым спиральные маточные артерии. Это приводит к снижению кровотока в межворсинчатом пространстве, низкой концентрации кислорода, что необходимо для развития плаценты и эмбриона. Низкое напряжение кислорода — ключевой фактор в развитии плаценты, инвазии трофобласта и становлении беременности. Несмотря на то что низкая концентрация кислорода физиологична, ее принято называть гипоксией.

HIF представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из двух субъединиц, HIF-α и арилгидрокарбонового рецептора (также именуемого HIF-1β). HIF-1β экспрессируется постоянно, в то время как экспрессия HIF-α зависит от концентрации кислорода в клетке [24]. Стоит отметить, что HIF-1 играет важнейшую роль в становлении гомеостаза, индуцируя транскрипцию ключевых генов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF) и эритропоэтин [15].

Регуляция HIF может быть кислородзависимой и кислороднезависимой. В условиях нормальной концентрации кислорода HIF-1α сразу же разрушается. Наиболее интересным является кислороднезависимый механизм регуляции HIF. К веществам, способным влиять на экспрессию HIF, относятся ангиотензин II, ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО-α), факторы роста, TGF-β1, инсулиноподобный фактор роста (Insulin-likegrowthfactor — IGF). Интересно, что многие из этих способов регуляции HIF неблагоприятно сказываются на развитии плаценты и гестации [24].

Есть данные о том, что увеличение продукции HIF в эндометрии приводит к снижению его рецептивности [21, 24]. При этом работ, посвященных изучению влияния HIF на развитие «тонкого» эндометрия, в настоящее время нет, однако схожесть функционирования данного фактора в условиях гипоксии в разных органах и тканях наталкивает на мысль о том, что и в эндометрии HIF поведет себя так же [39].

Фактор, ингибирующий лейкемию (Leukemiainhibitoryfactor — LIF) — провоспалительный фактор, принадлежит к семейству интерлейкина-6 (ИЛ-6) и играет важную роль в имплантации бластоцисты [1]. LIF экспрессируется железистым и поверхностным эпителием эндометрия: в пролиферативную фазу менструального цикла его концентрация невелика, а максимальная экспрессия приходится на «окно имплантации» [28]. Есть предположение, что экспрессия LIF в эндометрии не зависит от «качества» эмбриона, а по большей части определяется уровнем стероидных гормонов матери [13]. По данным Э.М. Амбарцумян и соавт. [1], у фертильных пациенток в пролиферативную фазу секреция LIF была в 2,2 раза выше, чем в секреторную. По другим данным, продукция LIF начинается на 3—5-й день имплантации в железах эндометрия под действием эстрогенов. Повышение его концентрации способствует имплантации эмбриона. LIF также экспрессируется в строме эндометрия и клетками трофобласта [29].

На поверхности клеток LIF связывается со своими индивидуальными рецепторами (Leukemia inhibitory factor receptor — LIFR). Связывание LIF с LIFR приводит к гетеродимеризации GP130 (гликопротеин-130) и формированию высокоаффинного рецепторного комплекса, активирующего многие сигнальные пути. Эффекты LIF определяются концентрацией GP130 [1, 28]. Стоит отметить, что процесс взаимодействия эмбриона и эндометрия двусторонний: эмбрион продуцирует LIF, а в эндометрии после имплантации возрастает функциональная активность LIFR и экспрессируется GP130. Когда эмбрион проникает в эпителий и достигает стромы эндометрия, он начинает синтезировать несколько видов цитокинов, таких как ИЛ-1, TNF и TGF-β, которые индуцируют дальнейшую секрецию LIF стромальными клетками [14].

В эндометрии LIF выполняет несколько функций: контролирует количество и соотношение иммунных клеток во время имплантации; влияет на взаимодействия лейкоцитов децидуальной оболочки и внедряющегося трофобласта посредством LIFR [1, 28]. В дальнейшем эмбрион продуцирует LIF самостоятельно и тем самым регулирует рецептивность эндометрия [14].

Огромное количество молекул способно влиять на содержание LIF. К факторам, увеличивающим экспрессию LIF, относятся ИЛ-1, ФНО-α, TGF-β и др.; к ингибиторам — интерферон-α [8, 40]. Было проведено иммуногистохимическое исследование, по результатам которого было выявлено, что уровни ИЛ-6 и GP130 в пролиферативную фазу у пациенток с бесплодием и фертильных женщин одинаковые, а уровень LIF у пациенток с бесплодием намного ниже [28, 37]. Снижение концентрации LIF в эндометрии женщин с множественными имплантационными потерями в циклах ВРТ было подтверждено и другими исследователями [39, 41]. Существует предположение, что терапия рекомбинантным LIF может быть эффективной у пациенток с бесплодием неясного генеза [28].

Ангиогенез играет критическую роль в различных процессах женской репродукции, таких как развитие доминантного фолликула, формирование желтого тела, рост эндометрия. В эндометрии ангиогенез необходим для поддержания роста эндометрия после менструации и обеспечения васкуляризации рецептивного эндометрия для имплантации. Большинство работ, посвященных регуляции ангиогенеза в эндометрии, были сфокусированы на определении VEGF [42, 43].

В попытке найти патофизиологические признаки «тонкого» эндометрия было установлено, что «тонкий» эндометрий характеризуется бедным ростом железистого эпителия, высоким сопротивлением в маточных артериях, уменьшением экспрессии VEGF и слабым образованием сосудов. Высокое сопротивление кровотока в радиальных артериях может быть триггером, неблаготворно влияющим на рост железистого эпителия, и, как результат, на снижение уровня VEGF в эндометрии. Низкий уровень VEGF приводит к бедному сосудообразованию, которое в дальнейшем еще более уменьшает сосудистый кровоток в эндометрии [36]. Данный порочный круг приводит к формированию «тонкого» эндометрия, который в свою очередь пагубно влияет на рецептивность. Есть данные о том, что высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях в начале менструального цикла может являться предиктором «тонкого» эндометрия, несмотря на то что причина высокого сопротивления в них у пациенток с «тонким» эндометрием еще не изучена [44].

CD34 — маркер клеток эндотелия сосудов, который позволяет оценить уровень ангиогенеза. Его изучают как в опухолях, так и при таких хронических заболеваниях, как эндометриоз [37]. В экспериментах на мышах испытывались различные методы терапии бесплодия. В ходе исследования было показано, что повышение экспрессии CD34 сопровождалось увеличением частоты наступления беременности [41].

Несмотря на сообщения об успешном использовании определения интегринов как маркеров имплантации у человека, не все исследователи сообщили о клинической применимости данных методов [45].

В последние годы научный интерес связан с изучением экспрессии определенных генов при различной патологии и сравнением уровня экспрессии генов с характером биосинтеза транскрибируемых этими генами белков (геномика). Было показано, что в период «окна имплантации», в середине лютеиновой фазы цикла, отмечается повышение экспрессии ряда генов, функция которых связана с метаболизмом клеток, секрецией желез эндометрия, дифференцировкой клеток, межклеточным взаимодействием, врожденным иммунным ответом, механизмами репарации, адгезии и протеолиза [46—48]. На основании этих данных был создан микрочип, включающий исследование уровня экспрессии 238 генов, выбранных путем тщательного анализа. Данный метод получил название endometrial receptivity array (ERA) — исследование рецептивности эндометрия. Он основан на изучении экспрессии массива генов. Метод позволяет определять уровень рецептивности в конкретном образце эндометрия со специфичностью 0,88 и чувствительностью 0,99 [49]. Дальнейшие исследования должны определить клиническую значимость данного метода.

За последние годы был предложен ряд подходов, направленных на восстановление рецептивности эндометрия. Предложенные подходы включают интенсивное назначение препаратов эстрогенов, в том числе с применением альтернативных путей доставки (трансдермальный и вагинальный).

Минимальный период, в течение которого рецептивный эндометрий может вырасти, составляет 5—7 дней, и продолжительность применения эстрадиола в течение 10—14 дней не является абсолютно необходимой. Если эндометрий не достигает нужных параметров за короткий период, использование препаратов эстрадиола может быть продолжено [50, 51].

Прием эстрадиола хорошо переносится пациентками, однако следует отметить, что после перорального приема, эстрадиол (Е2) активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и в печени [52]. При этом E2 легко преобразуется в эстрон (E1) и эстрон-сульфат (E1S), с уровнем в крови Е1 в 3—6 раз выше, чем E2. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для обоих α- и β-рецепторов эстрогенов. Таким образом, так называемый первый пассаж через печень значительно снижает активность эстрадиола, что заставило искать альтернативные пути доставки препарата [29]. Трансдермальный путь обеспечивает устойчивый уровень эстрадиола и позволяет обойти первый пассаж через печень [50].

Было показано, что трансдермальный эстрадиол может вызывать адекватный рост эндометрия, несмотря на более низкую концентрацию эстрадиола в крови по сравнению с пероральным путем [29].

Другой альтернативой пероральному пути применения эстрадиола является вагинальный способ. Он обеспечивает высокий уровень эстрадиола в ткани эндометрия при низком соотношении Е1/Е2 [53]. Описаны показатели толщины эндометрия, маточного кровотока и сократительной активности матки у пациенток, применявших эстрадиол вагинально или перорально [54].

Данные исследований, обсуждающие влияние низких доз аспирина на частоту наступления беременности, противоречивы. Некоторые авторы показывают, что аспирин в малых дозах (80 мг/сут) может достоверно повышать частоту успешных имплантаций, но не влияет на толщину эндометрия. Другие указывают на улучшение маточного кровотока у пациенток с необъяснимым бесплодием при применении 100 мг аспирина, начиная с 3-го дня менструального цикла[55].

Для лечения пациенток с повторными имплантационными неудачами использовали вагинальный силденафила цитрат. Предполагалось, что силденафил способен увеличивать частоту имплантации за счет улучшения кровотока в эндометрии [56]. Силденафила цитрат, ингибитор фосфодиэстеразы-5, потенцирует эффект вазодилатации благодаря нативному оксиду азота. Вагинальные суппозитории с силденафила цитратом способствуют увеличению толщины эндометрия и наступлению беременности у пациенток с «тонким» эндометрием [54]. Недавно было описано успешное наступление беременности у двух инфертильных пациенток с синдромом Ашермана после лечения вагинальными суппозиториями с силденафила цитратом в дозе 25 мг 4 раза в сутки с 6-го по 14-й день менструального цикла [цит. по 56, 57].

Появились данные об успешном внутриматочном применении растворов гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (GCF). За 20 лет накоплен большой опыт применения данных препаратов при лечении больных с лейкопенией после лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях, больных СПИДом, некоторыми аутоиммунными заболеваниями. N. Gleicher и соавт. [58] впервые опубликовали данные о четырех пациентках с «тонким эндометрием», полость матки которых была обработана GCF. Во всех случаях удалось добиться беременности в данном цикле, причем у одной пациентки наблюдалась двойня. По имеющимся в настоящее время данным, GCF повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза. D. Stamenov и соавт. [59] сообщают о 149 пациентках с повторяющимися неудачами имплантации, которым в программе ЭКО на 5-й день после овуляции полость матки была промыта раствором GCF. Отмечены достоверное увеличение экспрессии ингибирующего лейкемию фактора и уменьшение соотношения CD16-CD56dim/CD16-CD56bright. O. Okitsu и соавт. [60] отмечают, что внутриматочное введение мононуклеарных клеток аутологической периферической крови повышает частоту наступления беременности у пациенток с многочисленными неудачами имплантации в программах заморозки/разморозки эмбрионов.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении больных с хроническим эндометритом. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н.Г. Грищенко и соавт. [61] доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток к проведению программы ЭКО с ранее безуспешными попытками на фоне «тонкого» эндометрия.

Некоторыми авторами [62] с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне VEGF в сыворотке крови предложено в состав комплексной прегравидарной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг/сут с 1-го по 25-й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня VEGF и соответственно толщины эндометрия.

Широко изучаются возможности клеточной терапии в восстановлении морфофункциональной активности эндометрия. Одними из наиболее перспективных источников стволовых клеток являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода [63, 64].

Включение методов физиотерапии в лечение и реабилитацию пациенток с заболеваниями эндометрия, сопровождающимися нарушением его рецептивности, повышает частоту наступления и благополучного вынашивания беременности, оказывает позитивное влияние на состояние рецепторного аппарата эндометрия, маточную гемодинамику [55].

У больных с гипопластическими процессами эндометрия на фоне хронического эндометрита была доказана высокая клиническая эффективность электроимпульсной терапии [65, 66]. Отмечались позитивные эхографические изменения, усиление регионарного кровообращения, снижение концентрации VEGF, нормализация соотношения его рецепторов и, как следствие, восстановление репродуктивной функции[55, 66].

Перспективным для восстановления рецепторного аппарата эндометрия представляется метод кавитационного орошения стенок полости матки изотоническим раствором натрия хлорида, предварительно озвученным ультразвуком низкой частоты. В многочисленных экспериментах показано, что низкочастотный ультразвук оказывает потенциально важное воздействие на функциональную активность эпителиальных клеток, которое может заметно влиять на восстановление тканей и процессы регенерации в естественных условиях. Низкочастотный ультразвук вызывает расширение кровеносных сосудов и увеличение регионарного кровотока в 2—3 раза, инициирует благоприятные изменения в микроциркуляторном русле и адвентиции сосудов, развитие коллатерального кровотока [67, 68].

Доказаны эффекты низкочастотного ультразвука в отношении восстановления рецепторного поля эндометрия после выскабливания стенок полости матки при неразвивающейся беременности и хроническом эндометрите [69]. Выявлена потенция кавитированных​*​​*​​*​ жидких сред в восстановлении уровня экспрессии ERα преимущественно в железах эндометрия и PR в железах и строме эндометрия до уровня, сопоставимого с контрольными значениями. После проведенной реабилитации рецепторный фенотип женщин был достоверно неотличим от такового в контрольной группе [72].

Таким образом, серьезнейшей проблемой является отсутствие разработанной технологии воздействия на нерецептивный эндометрий. Описанные в литературе способы повышения рецептивности эндометрия разрозненны, имеют весьма низкую эффективность и доказательную базу. Гормонотерапия нерецептивного эндометрия недостаточно эффективна. Средства, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови, действуют на системном, но не на локальном уровне. Это связано с отсутствием точки приложения для лечебного воздействия — отсутствием полноценного рецепторного аппарата эндометрия, низким уровнем синтеза рецепторных белков, молекул адгезии, структурными перестройками эндометриальных желез с преобладанием стромального фиброза в эндометрии. Все эти аспекты требуют поиска новых точек воздействия на нерецептивный эндометрий с целью активации пролиферативных процессов и повышения уровня экспрессии рецепторов к стероидам.

— от англ. receptive — восприимчивый

— от англ. apposition — приложение, положение.

— от лат. cavus (пустой) — образование пустот в движущейся жидкости.

Эндометриоз и ЭКО

Патологическое разрастание ткани эндометрия оказывает существенное негативное воздействие на репродуктивную способность женщины. Можно выделить следующие факторы, сопутствующие этому заболеванию и снижающими вероятность успешного наступления беременности:

• Нарушение структуры эндометрия. При эндометриозе происходит аномальное утолщение слизистой оболочки матки. В норме для зачатия ее толщина составляет 11-12 мм – если этот порог превышен, ткань становится слишком рыхлой, и оплодотворенная яйцеклетка либо вообще не закрепляется в ней, либо имплантация происходит не полностью, что ведет к выкидышам.
• Поражение репродуктивных органов. Эндометрий, разрастаясь за пределы маточной области, распространяется на близлежащие ткани. Часто эта патология провоцирует появление эндометриоидных кист яичников, провоцируя дисфункцию этих органов, играющих важнейшую роль в образовании и созревании яйцеклеток.
• Появление синехий (спаек). Избыточное количество эндометрия приводит к тому, что трубчатые половые органы (цервикальный канал, маточные трубы) оказываются ею перекрыты. Это приводит к нарушению продвижения сперматозоидов и яйцеклетки в полость матки.

Таким образом, эндометриоз является одновременно и причиной бесплодия, которое лечится с помощью ЭКО, и противопоказанием к проведению этой процедуры, так как влияет на функцию репродуктивных органов. Возможность как естественного, так и экстракорпорального оплодотворения зависит от степени тяжести заболевания и его локализации. Однако, шансы ЭКО при эндометриозе не строго коррелируют с патологией и могут достигать 40-45%. В медицине известны случаи успешного искусственного зачатия у женщин, имеющих аномальное развитие эндометрия. Притом зачастую оплодотворение удается с первой попытки, а о самом заболевании женщина узнает уже после процедуры во время плановых обследований при беременности.

Сделайте первый шаг

запишитесь на прием к врачу!

Факторы риска при беременности на фоне эндометриоза.

В том случае, если женщина все таки забеременела в процессе развивающегося эндометриоза — имеются следующие факторы риска:

• • Внематочная беременность — требует немедленного удаления плодного яйца;
• • Гормональный дисбаланс, который связан с пониженным содержанием прогестерона. Иногда, это приводит к выкидышу в 1 и 2 триместрах. Для того, чтобы этого избежать, врачи назначают аналоги прогестерона;
• • Разрыв матки, вызванный сильным истончением мышечного слоя на поздних сроках беременности. В таких случаях делают кесарево сечение;
• • Снижение эластичности шейки матки (также необходимо кесарево сечение);

* Обязательным условием для женщин, страдающих эндометриозом, является контроль квалифицированного врача.

Ведение беременности

Можно ли делать ЭКО при эндометриозе?

Проведение экстракорпорального оплодотворения определяется тем, насколько развита аномальная ткань, в каких органах брюшной полости она развивается. В этом плане важную роль играет своевременное выявление очагов эндометриоза, для чего используются следующие методы:

• гинекологический осмотр, в процессе которого выявляется напряжение в области маточных придатков, самой матки и Дугласова пространства – области брюшины, лежащей между задней стенкой матки и передней стенкой прямой кишки;
• лапароскопия – внутренний осмотр органов брюшной полости, выполняемый через прокол в брюшной стенке с помощью тонкого трубчатого прибора (лапароскопа);
• диагностический осмотр слизистой прямой кишки (ректороманоскопия) и мочевого пузыря (цистоскопия);
• УЗИ органов малого таза – эффективность этого метода в диагностике эндометриоза ограничена лишь обнаружением эндометриоидных кист яичников, так как узлы патологического эндометрия на других органах ультразвуком не выявляются.

Также врач может назначить МРТ органов малого таза и другие процедуры в качестве дополнительных для уточнения и дифференциации заболевания. Но основным методом в определении эндометриоза остается лапароскопия.

Выявленный перед ЭКО эндометриоз подлежит лечению, в рамках которого используются следующие методы:

• Консервативная терапия. Она заключается в приеме гормональных лекарственных препаратов, направленных на уменьшение аномально разросшейся ткани эндометрия, которые подвержены влиянию гормонов. До появления лапароскопии это был наиболее распространенный и эффективный метод лечения заболевания, сегодня он применяется как вспомогательный или для лечения патологии в легкой форме. Также в рамках медикаментозной терапии применяются противовоспалительные препараты, купирующие воспалительные процессы в пораженных органах и сопутствующий им болевой синдром. Лекарства вводятся в организм перорально, через инъекции или с помощью внутриматочной спирали. Универсального препарата, гарантированно вылечивающего патологию, не существует – чаще всего используется несколько медикаментов с учетом индивидуальных характеристик пациентки, степени заболевания, планов на беременность и т. д.
• Хирургическое лечение. Физическое удаление очагов эндометриоза является наиболее эффективным средством их терапии. Операция может проходит через надрез или лапароскопический прокол, при этом аномально разросшаяся ткань иссекается методом лазерной вапоризации, электрокоагуляции или резекции. Удаление эндометриоидных кист выполняется полностью с максимально возможным сохранением фолликулярного аппарата. При обширном эндометриозе, охватившем также стенки мочевого пузыря, матки, маточных труб, кишечника часто проводится удаление пораженных участков этих органов.

Ни один из указанных методов не является на 100% эффективным или имеющим преимущества перед другими способами лечения эндометриоза. Поэтому врач формирует терапевтическую тактику индивидуально, с учетом особенностей физиологии пациентки, состояния ее организма, тяжести и распространения заболевания и других факторов.

Сделайте первый шаг

запишитесь на прием к врачу!

Методы лечения

Лечение зависит от типа заболевания и степени его выраженности.

• Если эндометрий на 2-4 мм толще нормы, то наступление овуляции стимулируют гормональными инъекциями.
• Если толщина превышает 4 мм по сравнению с нормой, врач может назначить курс гормональной терапии для увеличения выработки прогестерона.
• В случаях, когда гиперплазия сопровождается образованием полипов и кист, требуется диагностическое выскабливание.
• При атипической гиперплазии требуется консультация гинеколога-онколога. Так как в 10% она перерождается в злокачественную опухоль, одним из методов лечения является удаление матки.

Как при эндометриозе делают ЭКО?

Если заболевание находится в ранней стадии развития и не затронуло серьезно репродуктивную систему женщины, применяется длинный и сверхдлинный протокол ЭКО при эндометриозе, которые включают следующие этапы:

• Подавление собственного гормонального фона пациентки. Так как рост эндометрия обусловлен воздействием гормонов (эстрогенов), вырабатываемых женским организмом, на начальном этапе ей прописывается курс инъекций препаратов, сокращающих или полностью блокирующих их синтез. Это позволяет одновременно и купировать развитие эндометриоза матки при ЭКО, и сделать последующий рост фолликулов более контролируемым. Продолжительность этой фазы составляет от 1 месяца и больше.
• Стимуляция яичников. После выравнивания гормонального фона женщины, ей назначается курс фолликулостимулирующих гормонов. Они ускоряют развитие ооцитов, благодаря чему врач может получить не 1-2, а большее количество созревших яйцеклеток за 1 менструальный цикл. Доза препаратов рассчитывается таким образом, чтобы не вызвать у пациентки синдрома гиперстимуляции яичников.
• Пункция фолликулов. По достижении яичными мешками нужной стадии созревания, их содержимое вместе с яйцеклетками извлекается для оплодотворения. Для этого пациентке трансвагинально вводят катетер с иглой, которой прокалывают заднюю стенку матки и каждый из фолликулов. Полученные яйцеклетки отправляются в лабораторию на исследование и отбор наиболее жизнеспособных из них.
• Оплодотворение и пересадка. Отобранные 1-2 яйцеклетки в специальном инкубаторе смешиваются с заранее подготовленной спермой донора или полового партнера/мужа пациентки. Оплодотворенные эмбрионы культивируют в течение 5-6 дней до стадии бластоцисты и затем пересаживаются обратно в матку пациентки. Через 1,5-2 недели она проходит плановое обследование для подтверждения успешной имплантации зародышей в ее эндометрий.

Длинный и супердлинный протоколы ЭКО при эндометриозе применяются не всегда. Например, они не используются, если у пациентки высокий овариальный резерв, что в сочетании с интенсивной гормональной терапией может привести к синдрому гиперстимуляции яичников. В таких случаях применяется короткий протокол или ЭКО в естественном цикле, когда стимуляция не проводится вообще. Выбор конкретной стратегии врач делает на основании данных медицинский исследований, анамнеза пациентки, ее опыта предыдущих беременностей (в том числе с применением ЭКО) и других факторов.